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Asymmetrische Synthesen mit chiralen N-Acyliminiumionen

Stickstoffheterocyclen sind unter Wirkstoffen und Naturstoffen weit verbreitet und spielen auch als Synthesebausteine eine bedeutende Rolle.

Mit der "Asymmetrischen Elektrophilen α-Amidoalkylierung" (AEαA) haben wir ein neues Verfahren entwickelt, mit dem α-substituierte Stickstoffheterocyclen in enantiomerenreiner Form zugänglich sind. Es beruht auf dem Einsatz von N-Acyliminiumionen. N-Acyliminiumionen sind im Vergleich zu den mit ihnen verwandten Iminiumionen deutlich reaktiver, wodurch sie vielseitiger einsetzbar sind und auch mit schwächeren Nucleophilen zu Additionsprodukten reagieren.

Bei der "Asymmetrischen Elektrophilen α-Amidoalkylierung" (AEαA) wird dieses Prinzip für die asymmetrische Synthese genutzt. Die Acyliminiumionen sind dazu mit einem chiralen N-Acylrest versehen, so dass Additionsreaktionen stereoselektiv ablaufen und die als Additionsprodukte entstehenden Amide in diastereomerenreiner Form zu erhalten sind. Letztere werden von uns für Naturstoffsynthesen und für die Darstellung enantiomerenreiner Testsubstanzen genutzt.

Das Prinzip ist im nachfolgenden Schema an Piperidin als Beispiel verdeutlicht. Wir haben es mittlerweile für verschiedene andere Heterocyclen wie Pyridine, Pyrrolidine, Isochinoline und ß-Carboline realisiert.



Als Hilfsgruppe hat sich dabei die von uns entwickelte bicyclische Carbonsäure 5 bewährt. Gegenwärtige Untersuchungen zielen darauf, die Anwendungsmöglichkeiten dieses Verfahrens zu erweitern.


Asymmetrische Synthesen von α-Aminosäuren

Bei α-disubstituierten α-Aminosäuren findet man im Vergleich zu den natürlichen proteinogenen und nicht-proteinogenen Aminosäuren häufig stark veränderte chemische, biochemische wie auch pharmakologische Eigenschaften. So kann beispielsweise der Übergang von einer α-monosubstituierten (proteinogenen) Aminosäure zu einer disubstituierten dazu führen, dass diese nicht mehr als Substrat, sondern als Enzyminhibitor auftritt. In der Pharmaforschung werden solche Aminosäuren auch als Bausteine für physiologisch aktive Peptide verwendet, d.h als Ersatz einzelner natürlicher Aminosäuren. Damit lassen sich unter günstigen Umständen die Stabilität oder auch das pharmakologische Wirkspektrum eines Peptids verbessern. Deswegen, vor allem aber wegen unserer Untersuchungen zur Entwicklung neuer Liganden der Strychnin-unabhängigen Glycinbindungsstelle (am NMDA-Rezeptor), haben wir ein neues Verfahren für die asymmetrische Synthese α-quartärer α-Aminosäuren etabliert.

Im Mittelpunkt dieses Verfahrens steht die chirale α-quartäre Hydroxycarbonsäure 1, aus der ein leistungsfähiger chiraler Glycinbaustein 2 aufgebaut wird. Bei Alkylierungsreaktionen dieses chiralen Glycinäquivalents werden hohe Ausbeuten und Stereoselektivitäten erzielt. Es hat sich gezeigt, dass das Elektrophil stets von der "Unterseite" eintritt. Die Konfiguration des neuen Stereozentrums ergibt sich somit aus der Reihenfolge der Alkylierungsschritte. Wahlweise lassen sich beide Stereoisomere darstellen, indem man einfach die Alkylierungsreihenfolge umdreht, oder das ebenfalls gut zugängliche Enantiomer von 1 einsetzt.

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