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Modeling


Molecular Modeling wird heute für die Entwicklung von neuen Leitstrukturen, Optimierung der Wirkung und Verbesserung der Selektivität von Wirkstoffen eingesetzt.

Liegen 3D-Strukturen der Rezeptorproteine vor, setzt man vorzugsweise Techniken wie Docking, virtuelles Screening und DeNovo Design ein. Man spricht dabei von Struktur-basiertem Moleküldesign.

Sind keine 3D-Strukturen der Rezeptoren verfügbar, kann man mit Hilfe von Ligand-basiertem Moleküldesign vergleichbare Optimierungen erzielen, vor allem wenn auf eine möglichst breite Basis von biologischen Testwerten zugegriffen werden kann. Dabei kommen Techniken wie z.B. 3D-QSAR, ComFA oder Pharmakophor-Modeling zum Einsatz.

Ligand-basiertes Design für GAT Inhibitoren

Die Entwicklung neuer subtypenselektiver Inhibitoren der GABA-Transporter mGAT1-mGAT4 ist zentrales Forschungsthema im Arbeitskreis. Als membranständige Proteinkomplexe sind für die GABA-Transporter (GAT) bisher aber noch keine 3D-Strukturen bekannt. Auf Grund unserer eigenen Testabteilung können wir aber auf eine breite Basis biologischer Testergebnisse für die verschiedenen Subtypen der GABA-Transportproteine zurückgreifen, was uns den Einsatz Ligand-basierter Techniken des Molecular Modeling erlaubt.

Mit ComFA entwickeln wir Feld-basierte 3D-QSAR Modelle mit deren Hilfe schnell und effizient Vorhersagen für neue Inhibitorstrukturen und Strukturkonzepte möglich sind.

Mit Catalyst entwickeln wir Pharmakophor-Modelle für die verschiedenen GABA-Transporter, die wir für ein schnelles Screening unserer eigenen Substanzsammlung sowie kommerziell verfügbarer Substanzbibliotheken nutzen. Damit können wir sehr schnell und vergleichsweise preiswert neue Moleküle in unsere internen Testreihen aufnehmen und die vorgeschlagenen Pharmakophor-Modelle durch die neuen Testdaten verfeinern.

Die theoretischen Arbeiten dienen zum einen dazu, Moleküle mit höherer Aktivität zu finden und um die Selektivität der Inhibitoren gegenüber den verschiedenen GABA-Transportern zu optimieren.

Abb. 1: (S)-SNAP in einem Pharmakophor-Modell für GAT-3 Inhibitoren. (Blau = Hydrophob, Rot = positiv ionisierbar, Grün = H-Brücken Akzeptor)


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