Fakultät für Chemie und Pharmazie

DNA-Reparatur - In die Zange genommen

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Zuerst wird das Gerüst geknackt, dann werden defekte Bauteile ausgetauscht: Zellen reparieren beschädigte DNA anders als bisher angenommen, wie LMU-Chemiker zeigen.

 

Defekte in der DNA können schwere Schäden im Organismus auslösen bis hin zum Zelltod oder der Entstehung von Krebs. Effiziente Reparaturmechanismen sind daher essenziell. Die LMU-Chemiker Professor Christian Ochsenfeld, Inhaber des Lehrstuhls für Theoretische Chemie der LMU, und Dr. Keyarash Sadeghian aus seiner Arbeitsgruppe haben erstmals die Arbeitsweise eines menschlichen DNA-Reparaturenzyms detailliert aufgeklärt. Ihre Computersimulationen zeigen, dass die Reparatur anders abläuft als bisher gedacht. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler in der aktuellen Ausgabe des Journal of the American Chemical Society. Die DNA setzt sich aus bestimmten Grundbausteinen zusammen, die aus jeweils einer Nukleinbase, einem Zucker und einer Phosphatgruppe bestehen. In der Abfolge der Nukleinbasen sind die Erbanlagen kodiert. Die über die Phosphatgruppen miteinander verbundenen Zucker, an die jeweils eine Nukleinbase gebunden ist, bilden das Gerüst der DNA. Reaktive Sauerstoffspezies, die als Nebenprodukt der Atmung in jeder Zelle entstehen, attackieren die DNA. Sie greifen oft die Nukleinbase Guanin an und oxidieren diese zu einer sogenannten 8OG-Base. Dieser Defekt kann zu einer fehlerhaften DNA-Replikation und damit zu schädlichen Mutationen führen. DNA-Reparaturenzyme sind deshalb dafür zuständig, solche Basen zu erkennen, in ihrem Reaktionszentrum zu binden und aus dem DNA-Strang zu entfernen.

„Es ist sehr bemerkenswert, dass das menschliche Reparaturenzym hOGG1 nur die oxidierte Guanin-Form aus der DNA herausschneidet, die normale Base aber nicht, obwohl es auch das normale ungeschädigte Guanin in seiner aktiven Tasche binden kann und beide Formen identische Positionen einnehmen“, sagt Sadeghian, der Erstautor der Studie.

Umweg führt zum Ziel

Mithilfe von komplexen quantenmechanischen Computersimulationen, die in Ochsenfelds Gruppe entwickelt wurden, konnten die Wissenschaftler nun erstmals aufklären, wie das Reparaturenzym zwischen normaler und oxidierter Base unterscheidet. Der Trick dabei ist: Das Enzym nimmt einen Umweg. „Im Gegensatz zu der bisherigen Annahme, dass für die Reparatur zuerst die oxidierte Form des Guanins aktiviert werden muss, haben wir nun zeigen können, dass der mit ihm verbundene Zucker für den ersten Schritt eine entscheidende Rolle spielt“, sagt Sadeghian. „Das Reparaturenzym öffnet zuerst die Ringstruktur des Zuckers, indem es ihn wie eine Zange von zwei Seiten gleichzeitig angreift. Dieser Schritt funktioniert nur, wenn der Zucker mit der oxidierten Form der Base verbunden ist. Ist sein Partner ein normales Guanin, wird das Enzym gestoppt und kann seine Aktivität nicht mehr fortsetzen.“ Die Öffnung des Zuckers destabilisiert die sonst sehr stabile chemische Bindung zwischen der oxidierten Nukleinbase und dem DNA-Strang, die dann in weiteren Schritten gelöst wird.

Diese clevere Strategie verfolgt nicht nur das menschliche Reparaturenzym hOGG1, sondern auch ein bakterielles Reparaturenzym, das sich strukturell von ihm unterscheidet, wie die Wissenschaftler zeigen konnten. „Unser Fund, dass DNA-Reparaturenzyme einen Umweg gefunden haben und ihr Zielobjekt nicht direkt im ersten Schritt angreifen, öffnet neue Perspektiven für ein Verständnis dieser Prozesse“, sagt Ochsenfeld. „Mithilfe unserer Computersimulationen können wir erstmals chemische Reaktionen verfolgen, die in der Natur so hochkomplex ablaufen, dass sie experimentell nicht immer einzufangen sind. So können wir in Zukunft hoffentlich klären, ob diese DNA-Reparaturmechanismen auch für weitere Enzyme mit ähnlicher Funktion in Frage kommen.“

Publikation: JACS 2015